陈惠+渠景连+龚婕宁
[摘要] 恶性肿瘤搬运是恶性肿瘤发作和演化进程中最风险的阶段，是恶性肿瘤患者逝世的首要原因，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时现已搬运。近年来，现代医学对恶性肿瘤搬运的机制研讨取得突破性开展，从单纯的“解剖和机械”学说向“种子与土壤”学说跨进，再向微环境学说、肿瘤干细胞学说深化，特别是新式的肿瘤干细胞学说成功解说了恶性肿瘤搬运体现的肿瘤遗传异质性、失巢凋亡抗性、肿瘤休眠等现象，为恶性肿瘤搬运的医治供给了更多新的靶点与医治思路。
[要害词] 现代医学；恶性肿瘤；搬运机制；上皮间质转化；肿瘤干细胞
[收稿日期] 2014-03-30
[基金项目] 国家天然科学基金项目（81373603）
[通讯作者] 龚婕宁，博士生导师，Tel：13901580022，E-mail：13901580022@163.com
[作者简介] 陈惠， Tel：13218061958，E-mail：1060138599@qq.com
恶性肿瘤是损害人类健康的全球公共卫生问题之一，搬运是恶性肿瘤发作和演化进程中最风险的阶段，为新世纪人类的榜首杀手，临床上，60%以上的恶性肿瘤患者在发现时现已搬运。我国作为一个开展中大国，跟着工业化、城镇化和人口老龄化进程的加速，不良生活方式及环境污染等问题，导致恶性肿瘤搬运呈上升趋势，因而，防备及按捺恶性肿瘤搬运是迫切需要处理的要害问题。恶性肿瘤搬运的机制知道、研讨阅历了绵长的进程，逐步趋于老练完善，中西医亦有互通互补之处，本文对恶性肿瘤搬运相关机制的现代医学效果进行总述，以期为恶性肿瘤搬运的防治供给更多理论依据及医治思路。
1 相关学说
1.1 “解剖和机械”学说
“解剖和机械”学说以为，某些原位肿瘤细胞跟着血流或淋巴流在其最早抵达脏器的毛细血管或毛细淋巴管发作机械性停留，并穿过血管在部分增殖，然后构成搬运灶。
1.2 “种子与土壤”学说
英国学者Paget于1889年提出了“种子和土壤”学说[1]，指出肿瘤细胞（种子）只能在为其供给舒适环境的相对特异的器官安排（土壤）中才干成长繁衍。
1.3 肿瘤遗传异质性
Fidler等[2]提出了肿瘤细胞的异质性学说，该理论以为在遗传表型各异的原发肿瘤内，大多数的原发肿瘤细胞搬运才干很低，只要极少数细胞（估量少于千万分之一）由于骤变而取得搬运有必要的表型，而这些细胞具有构成搬运的必要条件，如细胞搬迁才干、侵袭才干、蛋白溶解酶活性、促凝血、促肿瘤血管生成等。DNA骤变、染色体重排和表观遗传学改动构成了肿瘤细胞基因组的内涵不安稳性。细胞内涵的基因组不安稳性和外部微环境适者生存的进化挑选一起效果，导致肿瘤细胞对正常内环境的成长调控、免疫监视和环境按捺发作抗性，在此基础上发作接连骤变和反常分解，构成肿瘤的异质性，经过有丝分裂在细胞间代代传递，且搬运瘤往往比原发瘤中的细胞显现出更强的成长特性，细胞分裂指数增高。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞躲避免疫监视、发作化疗抗性、构成搬运复发的本源，是抗搬运医治中不行忽视的重要环节。
1.4 失巢凋亡抗性
细胞的趋化性与趋触性搬迁皆依靠于细胞外基质，细胞外基质能够操控细胞搬迁的速度与方向。真核细胞，除老练血细胞外，大多须黏附于特定细胞外基质上才干按捺凋亡而存活，称为锚着依靠性，上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发作程序性逝世，这种因细胞与胞外基质之间失掉交互效果而诱导的凋亡方式称为失巢凋亡[3]。因而，搬运细胞有必要对失巢凋亡以及凋亡自身发作抗性，以使自身在播散和异位定植的进程中得以存活。有研讨显现，肿瘤细胞中多种有用的抗凋亡基因（如Bcl-2，Bcl-XL）呈现异位过表达，使它们对逝世影响信号发作高度抗性，且往往随同survivin途径的激活、基质金属蛋白酶（MMP）的上调、部分黏着斑激酶（FAK）的过表达以及p53的失活，然后增加了搬运功率[4]。
1.5 血管与淋巴管生成
肿瘤搬运这一杂乱的进程包含：原发瘤开展为侵袭性肿瘤，肿瘤细胞侵袭基底膜，肿瘤细胞进入淋巴体系和血液循环体系并随之在体内搬运，在循环体系中构成瘤栓并转运到远处靶器官，停留于靶器官微血管中，穿出血管并构成细小搬运灶，肿瘤血管构成并在继发安排器官持续成长这几个阶段[5]。肿瘤细胞进入血液淋巴体系后就离不开血管与淋巴管，血管与淋巴管生成关系到肿瘤细胞能否在搬运器官落户，由于没有血管与淋巴管供给足够的营养，肿瘤细胞无法增殖，搬运灶天然无法持续长大，肿瘤生物学依据标明，肿瘤成长、侵袭与搬运高度依靠重生血管的构成，当瘤体增加至2～3 mm3时，假如没有重生血管构成，肿瘤安排将坚持休眠或退化状况，因而，按捺血管与淋巴管重生是操控搬运的一个要害点。
活血化瘀中药在抗肿瘤血管重生方面具有杰出效果，其机制[6]首要为：按捺肿瘤血管生成促进因子（血管内皮成长因子VEGF、微血管密度MVD等）的表达；直接按捺内皮细胞增殖，如雷公藤红素、槲皮素、白芨提取物等；按捺胞外基质金属蛋白酶（MMP）的活性途径，如蝎毒多肽提取物、姜黄素；与健脾益气中药的协同效果，两者结合可改进机体内环境，按捺肿瘤血管生成。
1.6 肿瘤休眠
肿瘤细胞离开原发灶抵达搬运靶器官久居后可持续成长，短期内构成新的肿瘤灶，但并不是一切的具有构成搬运才干的肿瘤细胞抵达搬运靶器官后就当即开端进入增殖的细胞周期，而是部分作为静息期的细胞久居下来，在适当长的时间内处于安稳状况而不会构成新的搬运灶，即肿瘤细胞休眠[7]。临床计算发现，患者原发肿瘤彻底治愈性切除后，可在数年甚至数十年后再次增殖构成搬运灶，原发乳腺癌手术切除后20年间无肿瘤复发临床症状的患者血液中仍能检测到休眠肿瘤细胞，这些为肿瘤休眠供给了直接依据。endprint
现在研讨发现，免疫逃逸是肿瘤休眠发作或激活的要害机制之一[8-9]，中医避免肿瘤术后复发和搬运医治上着重“扶正祛邪”、“切断传舍”，和肿瘤休眠有异曲同工之妙，也就是经过增强免疫监视将残癌细胞保持极低数量并且促进尽可能多的残癌细胞处于休眠状况，已证明健脾化瘀医治有这方面效应。
1.7 微环境
恶性肿瘤的研讨与医治从本来针对单一的肿瘤细胞向微环境演进，相应地医治也更有靶向性，现在提出了多种医治靶点：血管生成按捺剂、信号传导通路按捺剂、细胞因子按捺剂、细胞外基质 （ECM）降解按捺剂、肿瘤干细胞按捺剂等[10]。
肿瘤搬运进程杂乱，在搬运进程中，肿瘤细胞的游离、搬迁、侵袭、适应和从头黏附涉及到基质降解酶和各种细胞活动，每一步的进行都有微环境的参加，其间的微环境包含间质细胞、细胞外基质、不同部位的肿瘤微环境、不同部位肿瘤微环境的相互效果，别的还有各种成长因子、转录因子等的调理，肿瘤细胞与微环境之间好像上演着正邪的奋斗，肿瘤细胞是一团邪气，微环境是正气，两者之间奇妙的奋斗一起决议病况的转向。
中医药经过调控肿瘤微环境稳态然后影响复发搬运，首要体现在[11-12]：搀扶正气为主中医调控免疫微环境；活血化瘀为主中药调控肿瘤微环境，“肿瘤血管重生”机制影响肿瘤搬运；消痰散结为主中药调控黏附分子表达进而调控肿瘤微环境。
1.8 上皮间质转化与肿瘤搬运
1.8.1 EMT概念 上皮间质转化（EMT）是指具有极性的上皮细胞转化成具有活动才干、能够在细胞基质间自在移动的间质细胞的进程，它以上皮细胞极性的损失及间质特性的取得为重要特征[13]，这种表型的转化答应肿瘤细胞脱节细胞——细胞间衔接而体现得更具侵袭性。
1.8.2 EMT的发作机制 EMT的发作是一个动态的、多进程的进程，包含细胞间黏附的损失、肿瘤基底膜和细胞外基质的损坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和搬迁的发作[14]。EMT的发作涉及到多个信号转导通路和杂乱的分子机制，现在，其详细机制没有彻底说明，可能与钙衔接素、成长因子、转录因子及微环境等有关。
钙衔接素：钙衔接素（cadherin）是一种跨膜糖蛋白，首要参加细胞间的衔接，分为E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin 3种，其间E-cadherin被视为EMT的首要调控者，其表达的下调是EMT发作的限速进程，E-cadherin经过细胞表里黏附功用，保持细胞间衔接及上皮细胞许多功用。也有专家研讨发现，N-cadherin可促进肿瘤细胞搬迁和搬运，并且其效果能够和E-cadherin介导的细胞间黏附效果适当[15]。
成长因子：EMT的发作受多种成长因子的调控，如肝细胞成长因子（HGF）、成纤维细胞成长因子（FGF）、表皮成长因子（EGF）、转化成长因子（TGF-β）、胰岛素样成长因子（IGF）、血管内皮成长因子（VEGF）等，这些成长因子可与上皮细胞外表的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功用。TGF-β是在大多数癌细胞中过度表达的多功用细胞因子，其在肿瘤开展中具有两层效果。在肿瘤发作的前期，TGF-β可按捺原发肿瘤的成长；而在肿瘤开展后期，经过促进EMT、侵袭和细胞搬迁来促进肿瘤演进[16]。HGF是原癌基因C-met的配体，能够经过改动癌细胞外表E-cadherin的散布和活化PI3K与ERK1/2信号途径而促进肿瘤癌细胞的侵袭与搬运[17]。IGF能够诱导β-连环素从上皮细胞外表搬运到核内，一起使胞内E-cadherin的表达下降，促进EMT的快速转化[18]。EGF能够促进受损表皮的修正与再生，活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K-Akt）途径，促进乳腺癌细胞EMT的发作[19]。还有研讨标明， VEGF除参加血管生成外，也能够经过自排泄促进肿瘤细胞EMT的发作[20]。
转录因子：转录因子在信号转导中坐落蛋白激酶下流，现在发现Snail，Slug，Twist，EF1/ZEB1，SIP1/ZEB2，E12/E47，Smad，NF-κB等转录因子与EMT密切相关。Snail与Slug同归于一个转录因子宗族，两者不只能够与Smad的相互效果蛋白（sip1）竞争性结合E-cadherin发动子区的E-box衔接基序，按捺E-cadherin的表达及促进波形蛋白的表达，也能够经由构成β-连环-T细胞因子-4（TCF-4）转录复合体来促进EMT的发作[21-22]。Snail是引发EMT的中心转录因子，RTKs，TGF-β，Notch，Wnt，TNF-α和BMPs经过激起Snail进而促进EMT发作[23]。Twist蛋白也经过与E-box序列结合来按捺E-cadherin的表达，诱导EMT的发作[23]。ZEB1与SIP1同属ZEB宗族，ZEB1与SIP1均能结合TGF-β信号通路中的R-Smads，并在TGF-β信号影响下，与R-Smads-smad4复合体直接结合，调理SMA，p21，p15等多个与EMT相关的基因转录[24]。Lander等发现Ppa蛋白经过与F-box序列结合来调控Twist，Snail，Slug及Sip1，是EMT发作的遍及调理因子[25]。
信号转导调理：Wnt信号转导途径是一条重要的EMT信号转导通路，当Wnt蛋白与跨膜受体Frizzled结合，GSK-3β被按捺，细胞质内的β-连环蛋白不再降解而得到堆集，当其堆集到必定水平便搬运进入核内与转录因子LEF/TCF结兼并激活靶基因，引发EMT的发作[26]。别的，Wnt信号可经过下调E-cadherin被激活或许经过激活PI3K/Akt和ILK，按捺GSK-3β而到达堆集β-连环蛋白，MAPK/Erk也可使GSK-3β失活而导致β-连环蛋白堆集[27]。也有研讨发现HMGA2，SFRP4能够激活Wnt信号通路，促进EMT发作[28-29]。所以，E-cadherin，ILK，PI3K/Akt，MAPK，HMGA2，SFRP4等都能够影响Wnt途径，一起促进EMT的诱导和保持。endprint
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